La prima parte del film è stata girata nel Nuovo Messico, nelle vicinanze di Deming. La produzione ha utilizzato una vecchia base aerea militare della II Guerra Mondiale che conteneva ancora degli hangar completamente intatti. Inserendo jeep e comparse con uniformi sovietiche la location è stata utilizzata per girare le incredibili sequenze di apertura del film. Il diner, tipico ristorante degli anni '50 nel quale Indy ha un primo colloquio con Mutt, è stato invece ricostruito in una vasta area di proprietà della Paramount Pictures nel Connecticut. In questo caso il set è stato disegnato ispirandosi al noto quadro di Edward Hopper intitolato Nighthawks.

La seconda parte del film è ambientata invece nella foresta pluviale peruviana. Oggi è difficile trovare una giungla totalmente incontaminata per girare sequenze così impegnative. Dopo aver vagato per il Messico, il Guatemala, il Sudamerica e Portorico, la produzione ha trovato la location adatta proprio vicino casa, nell'angolo sudorientale di Big Island, nelle Hawaii. In una strada privata, sotto la densa calotta della vecchia vegetazione, la troupe ha girato in particolare le sequenze del combattimento con le spade a bordo delle jeep in fuga.

Nei Downey Studios sono stati creati infine diversi set all’interno di un enorme hangar che, con i suoi 5 ettari di superficie, era un tempo la sede dell’Apollo e dello Space Shuttle. In questa fase la troupe ha girato le scene ambientate nei sotterranei del cimitero peruviano e alcune sequenze esterne del bunker militare. In questo ultimo caso segnaliamo però un certo fastidio durante la visione del film dovuto a dei fondali che non passano proprio inosservati e che risaltano rispetto ai personaggi in primo piano grazie anche ad una illuminazione probabilmente errata. Il risultato è stata una netta sensazione di falsità.